Die Hormontherapie – fachlich Androgendeprivationstherapie (ADT) genannt – ist eine der wichtigsten Säulen in der Behandlung des Prostatakarzinoms. Sie beruht auf einer einfachen biologischen Tatsache: Prostatakrebszellen sind in ihrem Wachstum auf das männliche Sexualhormon Testosteron angewiesen. Wird der Testosteronspiegel im Körper auf Kastrationsniveau (unter 50 ng/dl, idealerweise unter 20 ng/dl) gesenkt, hört das Tumorwachstum für Monate bis Jahre auf, in vielen Fällen schrumpft der Tumor sogar deutlich.
Die Hormontherapie heilt das Prostatakarzinom nicht – sie kontrolliert es. Bei lokal begrenzten Tumoren wird sie meist als Begleittherapie zu Bestrahlung oder Operation eingesetzt; bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren ist sie das Rückgrat der Behandlung. Die letzten zehn Jahre haben eine fundamentale Erweiterung gebracht: Statt der klassischen ADT-Monotherapie sind heute Doublet- und Triplet-Kombinationen mit Androgenrezeptor-Signaling-Inhibitoren (ARSI) und Chemotherapie der Standard bei fortgeschrittener Erkrankung – die Überlebenszeiten haben sich dadurch deutlich verlängert.
Etwa 95 Prozent des männlichen Testosterons wird in den Hoden produziert, gesteuert durch eine hormonelle Regelschleife im Gehirn. Der Hypothalamus schüttet pulsatil GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon) aus, das die Hypophyse zur Produktion von LH (luteinisierendes Hormon) anregt. LH wiederum stimuliert die Leydig-Zellen im Hoden zur Testosteronbildung. Die restlichen 5 Prozent entstehen in der Nebennierenrinde.
Prostatakrebszellen besitzen Androgenrezeptoren – Eiweißstrukturen, die Testosteron und sein aktiveres Stoffwechselprodukt Dihydrotestosteron (DHT) binden. Diese Bindung aktiviert Wachstumssignale: die Krebszelle teilt sich, Tumorgewebe entsteht, der Tumor breitet sich aus. Zieht man der Zelle den hormonellen Treibstoff weg, stoppt dieser Mechanismus. Die meisten Krebszellen gehen in eine Art Ruhezustand über, viele sterben ab.
Die Hormontherapie kann an verschiedenen Stellen dieser Signalkette eingreifen: Sie kann die Testosteronproduktion in den Hoden direkt unterdrücken (GnRH-Agonisten/Antagonisten), die Wirkung am Androgenrezeptor blockieren (Antiandrogene, ARSI) oder die zusätzliche Hormonbildung in der Nebenniere hemmen (Abirateron). Diese verschiedenen Angriffspunkte erklären auch, warum Kombinationen mehr leisten als einzelne Substanzen allein.
Die Indikation zur Hormontherapie ist heute differenzierter als vor zehn Jahren. Sie wird in fünf Hauptkonstellationen eingesetzt:
1. Begleittherapie zur Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom. Bei intermediärem Risiko über kurze Dauer (4-6 Monate), bei Hochrisiko-Erkrankung über 18 bis 36 Monate. Die Kombination aus Bestrahlung und ADT verbessert die Heilungsraten um etwa 10 bis 15 Prozent gegenüber alleiniger Bestrahlung – einer der best-belegten Behandlungseffekte in der Onkologie.
2. Therapie des metastasierten hormonsensiblen Prostatakarzinoms (mHSPC). Wenn Knochen-, Lymphknoten- oder Organmetastasen vorliegen, ist die Hormontherapie das Rückgrat der Behandlung – heute fast immer in Kombination mit ARSI oder Chemotherapie (siehe weiter unten).
3. Therapie des biochemischen Rezidivs nach kurativer Therapie. Steigt der PSA-Wert nach Operation oder Bestrahlung wieder an und liegt eine ausgedehnte Tumoraktivität vor (oder es lassen sich keine lokalisierbaren Metastasen finden), kommt die ADT als systemische Therapie zum Einsatz. Bei sehr langsamer PSA-Verdopplungszeit (über 12 Monate) wird heute zunehmend zugewartet – die ADT belastet, ihr Beginn sollte sich am individuellen Risiko orientieren.
4. Therapie des nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nmCRPC). Wenn unter laufender ADT der PSA-Wert wieder steigt, ohne dass in der Bildgebung Metastasen sichtbar sind, kommen ARSI wie Apalutamid, Darolutamid oder Enzalutamid zum Einsatz – ergänzend zur weitergeführten ADT.
5. Symptomatische palliative Therapie. Bei Patienten mit ausgedehnter Erkrankung, schmerzhaften Knochenmetastasen oder Harnstauung kann die Hormontherapie schnell die Tumormasse reduzieren und Symptome lindern.
Die Hormontherapie wird nicht eingesetzt bei lokal begrenztem Niedrigrisiko-Prostatakarzinom – hier sind Active Surveillance, Operation oder Bestrahlung die Therapieoptionen ohne hormonelle Komponente. Auch bei sehr indolenter Erkrankung mit niedrigem PSA-Anstieg wird zunehmend zurückhaltend agiert, weil die Nebenwirkungen die Lebensqualität deutlich beeinflussen.
Welche Hormontherapie-Kombination im Einzelfall passt, hängt vom Krankheitsstadium, der Tumorlast und der Fitness des Patienten ab:
Die Wahl zwischen Doublet- und Triplet-Therapie hängt vor allem von der Tumorlast ab. „High-volume" bedeutet nach den CHAARTED-Kriterien: vier oder mehr Knochenmetastasen mit mindestens einer außerhalb von Wirbelsäule und Becken oder viszerale Metastasen. Bei dieser Konstellation zeigen die Studien PEACE-1 und ARASENS einen klaren Überlebensvorteil der Triplet-Therapie – bei niedrig-volumiger Erkrankung ist die Datenlage weniger eindeutig, hier wird oft zur Doublet-Therapie geraten.
Die Basis jeder ADT ist die Suppression der Testosteronproduktion. Zwei Substanzklassen erreichen das mit unterschiedlichen Mechanismen:
GnRH-Agonisten (Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, Histrelin) sind seit Jahrzehnten der Standard. Sie überfluten die Hypophyse mit GnRH-Signal – nach 1 bis 2 Wochen einer initialen Stimulation („Flare-up") schaltet die Hypophyse die LH-Produktion herunter, das Testosteron fällt nach 2 bis 4 Wochen auf Kastrationsniveau. Verabreicht werden sie als Depot-Injektionen alle 1, 3 oder 6 Monate. Vorteil: lange Erfahrung, gute Patientenadhärenz durch das Spritzenintervall. Nachteil: Der Flare-up kann bei symptomatischen Knochenmetastasen Probleme machen – darum wird in den ersten Wochen ein Antiandrogen (z. B. Bicalutamide) zur Flare-up-Prävention vorgeschaltet.
GnRH-Antagonisten (Degarelix als monatliche Subkutaninjektion, Relugolix als tägliche Tablette) blockieren den GnRH-Rezeptor direkt, ohne ihn zu stimulieren. Die Folge: kein Flare-up, sofortige Testosteronsuppression bereits nach 3 bis 7 Tagen. Bei symptomatischen Metastasen oder drohender Komplikation (Rückenmarkskompression) sind sie deshalb erste Wahl.
Eine wichtige aktuelle Erkenntnis kommt aus der HERO-Studie (NEJM 2020): Relugolix erreichte bei 96,7% der Patienten eine anhaltende Testosteronsuppression über 48 Wochen – statistisch überlegen gegenüber Leuprorelin. Wichtiger noch: Die Rate kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) war unter Relugolix um etwa 50% niedriger als unter dem GnRH-Agonisten. Das ist klinisch relevant, weil viele Prostatakarzinompatienten kardiovaskuläre Komorbiditäten haben.
Relugolix ist seit 2022 in Deutschland zugelassen und bietet erstmals eine vollständig orale ADT-Option. Vorteile: schneller Wirkungseintritt, schnelle Reversibilität (nach Absetzen kehrt das Testosteron innerhalb weniger Wochen zurück), keine Injektionen, niedrigeres kardiovaskuläres Risiko. Nachteil: tägliche Tabletteneinnahme erfordert gute Compliance, schlechtere Adhärenz-Daten in einigen Real-World-Studien gegenüber Depot-Injektionen.
Eine chirurgische Kastration (bilaterale subkapsuläre Orchiektomie) ist heute selten, aber medizinisch gleichwertig wirksam und sehr kostengünstig. Sie wird hauptsächlich noch bei Patienten ohne Möglichkeit einer regelmäßigen Medikamenteneinnahme oder bei finanziellen Beschränkungen angewendet.
Antiandrogene blockieren die Wirkung von Testosteron am Androgenrezeptor. Sie werden eingeteilt in steroidale (Cyproteronacetat – heute selten verwendet wegen hepatischer und kardiovaskulärer Nebenwirkungen) und nicht-steroidale Substanzen.
Die klassischen nicht-steroidalen Antiandrogene Bicalutamid und Flutamid werden hauptsächlich noch zur Flare-up-Prophylaxe in den ersten Wochen einer GnRH-Agonisten-Therapie eingesetzt. In Monotherapie sind sie weniger wirksam als eine ADT mit Kastrationsniveau und werden deshalb nur in Sonderfällen verwendet.
Die Androgenrezeptor-Signaling-Inhibitoren (ARSI) – auch ARPI für Androgen Receptor Pathway Inhibitors – sind eine neuere Substanzklasse mit deutlich höherer Wirksamkeit. Sie blockieren den Androgenrezeptor stärker und auf mehreren Ebenen:
Apalutamid (Erleada®): orale ARSI, zugelassen für mHSPC und nmCRPC. Hemmt die Androgenrezeptor-Translokation in den Zellkern und die DNA-Bindung. Studien: SPARTAN, TITAN.
Enzalutamid (Xtandi®): orale ARSI mit ähnlichem Wirkmechanismus wie Apalutamid. Zugelassen für mCRPC, mHSPC und nmCRPC. Studien: ENZAMET, ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL.
Darolutamid (Nubeqa®): jüngste ARSI, ebenfalls oral. Geringere Penetration der Blut-Hirn-Schranke, daher tendenziell weniger zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit oder kognitive Effekte. Studien: ARASENS (Triplet), ARANOTE, ARAMIS.
Abirateron (Zytiga®): wirkt anders als die anderen ARSI – es blockiert das Enzym CYP17, das für die Testosteronsynthese in den Leydig-Zellen, Nebennieren und im Tumor selbst notwendig ist. Wird immer mit Prednison/Prednisolon (5 mg täglich) kombiniert, weil die CYP17-Hemmung auch die Cortisolsynthese beeinträchtigt. Studien: STAMPEDE, LATITUDE, COU-AA-301/302, PEACE-1.
Bis etwa 2015 war die ADT-Monotherapie der Standard bei metastasiertem Prostatakarzinom. Seitdem haben mehrere große randomisierte Studien gezeigt, dass eine frühe Intensivierung mit Chemotherapie oder ARSI die Überlebenszeit deutlich verlängert. Heute gilt: ADT-Monotherapie ist beim metastasierten Prostatakarzinom keine Standardtherapie mehr – außer bei Patienten, die wegen erheblicher Komorbiditäten oder Patientenpräferenz keine Kombinationstherapie vertragen.
Doublet-Therapie: ADT plus ARSI. Bei mHSPC mit niedriger Tumorlast und bei vielen Hochrisiko-mHSPC-Patienten heute Standard. Die wichtigsten Belege liefern die Studien STAMPEDE (Abirateron), LATITUDE (Abirateron), ENZAMET (Enzalutamid), ARCHES (Enzalutamid) und TITAN (Apalutamid). Alle zeigen einen Überlebensvorteil von etwa 12 bis 24 Monaten gegenüber der ADT-Monotherapie.
Triplet-Therapie: ADT plus ARSI plus Docetaxel-Chemotherapie. Bei high-volume mHSPC und fitten Patienten heute Standard. Die Studie PEACE-1 (Abirateron + ADT + Docetaxel) und ARASENS (Darolutamid + ADT + Docetaxel) haben einen weiteren Überlebensvorteil gegenüber der Doublet-Therapie nachgewiesen. Voraussetzung: gute körperliche Verfassung, weil die Chemotherapie in 6 Zyklen über 18 Wochen verabreicht wird.
Die Auswahl der konkreten Kombination ist individuell – ARSI-Wahl orientiert sich an Komorbiditäten, Begleitmedikation, Verträglichkeitsprofil und Patientenpräferenz. Bei kardiovaskulär vorerkrankten Patienten kann Darolutamid Vorteile haben, bei Diabetes ist Abirateron mit seiner Cortisol-Komponente kritisch zu prüfen, bei Sturzgefährdung im Alter ist Enzalutamid vorsichtig einzusetzen (Schwindel, Stürze). Eine differenzierte interdisziplinäre Planung im Tumorboard mit Onkologen, Urologen und ggf. Strahlentherapeuten ist Standard.
Eine Hormontherapie hat erhebliche Nebenwirkungen, weil Testosteron viele physiologische Funktionen über die Sexualfunktion hinaus reguliert. Eine vorausschauende Aufklärung und proaktives Management sind entscheidend für Lebensqualität und Therapieadhärenz.
Sexualfunktion: Verlust der Libido, erektile Dysfunktion, Schrumpfung der Genitalien, Verlust der Spontanejakulation. Diese Effekte sind unter Kastrationstherapie nahezu universell. PDE5-Hemmer (Sildenafil, Tadalafil) wirken bei Testosteronmangel meist kaum. Eine offene Aufklärung des Patienten und ggf. der Partnerin gehört zur Therapieeinleitung.
Hitzewallungen: Bei 60 bis 80 Prozent der Patienten, oft die belastendste Nebenwirkung im Alltag. Therapie: Lifestyle (luftige Kleidung, kühle Schlafräume), kühle Getränke; bei starker Belastung medikamentös mit Venlafaxin (75 mg/Tag), Cyproteronacetat oder Östrogenpflaster (geringe Östrogendosen).
Knochengesundheit: Eine längerfristige ADT führt zu beschleunigtem Knochenabbau (Osteoporose) und erhöhtem Frakturrisiko. Empfohlen wird eine Basisuntersuchung mit DXA-Knochendichtemessung vor Therapiebeginn und alle 1 bis 2 Jahre. Bei nachgewiesener Osteoporose oder Hochrisikoprofil: Bisphosphonate (Zoledronat 4 mg alle 6 Monate) oder Denosumab (Prolia® 60 mg alle 6 Monate). Tägliche Substitution von Vitamin D (1.000–2.000 IE) und Kalzium (1.000 mg) sind Standard. Bei Knochenmetastasen wird Denosumab in höherer Dosis (Xgeva® 120 mg alle 4 Wochen) zur Reduktion skelettaler Ereignisse eingesetzt.
Metabolische Effekte: Gewichtszunahme (vor allem viszerales Fett), Verlust von Muskelmasse („Sarkopenie"), Insulinresistenz mit Risiko für Typ-2-Diabetes, Anstieg der Cholesterinwerte. Empfohlen werden regelmäßige Bewegung (kombiniertes Kraft-/Ausdauertraining), gesunde mediterrane Ernährung, regelmäßige Kontrollen von HbA1c und Lipidprofil.
Kardiovaskuläre Risiken: Erhöhtes Risiko für arterielle Hypertonie, Herzinfarkt, Schlaganfall – besonders unter GnRH-Agonisten. GnRH-Antagonisten (Relugolix, Degarelix) zeigen in Studien geringere kardiovaskuläre Risiken. Bei vorbestehender koronarer Herzkrankheit ist diese Information bei der Substanzauswahl wichtig.
Stimmungs- und kognitive Effekte: Müdigkeit, Antriebsmangel, depressive Verstimmung bei einem Teil der Patienten. Bei einigen Patienten kognitive Verlangsamung („Brain Fog"). Sport und körperliche Aktivität haben dokumentierte protektive Effekte. Bei klinischer Depression niedrigschwellige Hinzuziehung psychotherapeutischer oder psychiatrischer Unterstützung.
Gynäkomastie und Mastodynie: Schmerzhafte Brustdrüsenschwellung, vor allem unter Bicalutamid-Monotherapie und Estrogen-haltigen Therapien. Prophylaxe mit niedrig dosierter Brust-Bestrahlung vor Therapiebeginn oder Tamoxifen.
Anämie: Sinkende Hämoglobin-Werte unter ADT, meist gut tolerierbar, in seltenen Fällen Erythropoietin-Substitution erforderlich.
Unter Hormontherapie wird der PSA-Wert engmaschig kontrolliert (alle 3 Monate). Im Idealfall fällt der PSA innerhalb der ersten Monate auf einen sehr niedrigen Wert, oft unter 0,2 ng/ml – diese tiefe Suppression ist prognostisch günstig. Steigt der PSA unter laufender ADT wieder an, spricht man von Kastrationsresistenz – ein Wendepunkt der Erkrankung, an dem die Therapie eskaliert wird (Wechsel oder Hinzunahme von ARSI, Chemotherapie, PSMA-Radioligandentherapie, Lu-PSMA siehe PSMA-Radioligandentherapie).
Eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgt je nach Tumorstadium alle 6 bis 12 Monate – zunehmend mit PSMA-PET/CT als sensitivstes Verfahren. Tumormarker, Knochengesundheit (DXA), Stoffwechselwerte (HbA1c, Lipide) und kardiovaskulärer Status werden regelmäßig erfasst.
Eine intermittierende ADT (Behandlungspausen, wenn der PSA niedrig ist) wurde lange Zeit propagiert, um Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Datenlage ist gemischt: Bei lokal fortgeschrittener, nicht-metastasierter Erkrankung kann sie bei sehr selektierten Patienten erwogen werden, bei metastasierter Erkrankung ist die kontinuierliche Therapie überlegen. Heute werden Pausen zurückhaltend eingesetzt.
Die Therapielandschaft des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms ist 2024-2026 sehr dynamisch. Wichtige Entwicklungen:
BRCA-Mutationen und PARP-Inhibitoren: Etwa 12 Prozent der metastasierten Prostatakarzinome tragen eine BRCA1/2-Mutation. Bei diesen Patienten zeigen PARP-Inhibitoren wie Olaparib oder Talazoparib in Kombination mit ARSI deutliche Wirkung – PROpel- und TALAPRO-Studien sind die Belege. Eine genetische Testung wird zunehmend Standard.
PSMA-Radioligandentherapie mit Lutetium-177 (Pluvicto®) ist seit 2022 zugelassen für metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom nach Versagen von ARSI und Chemotherapie. Voraussetzung ist eine ausreichende PSMA-Expression in der PSMA-PET/CT. Mehr dazu im Artikel PSMA-Radioligandentherapie.
Frühere Therapieintensivierung: Aktuelle Studien untersuchen, ob auch beim biochemischen Rezidiv ohne Metastasen eine ARSI-Therapie zusätzlich zur ADT die Prognose verbessert. Die EMBARK-Studie zeigte einen Vorteil von Enzalutamid in dieser Situation – weitere Studien laufen.
Genomische Diagnostik: Tumor-DNA-Analysen werden zunehmend eingesetzt, um Therapieentscheidungen zu individualisieren. Mutationen in DNA-Reparatur-Genen (BRCA, ATM, MMR) und im Androgenrezeptor selbst können die Therapieauswahl beeinflussen.
Bei der ADT-Monotherapie kommt es typischerweise nach 2 bis 4 Jahren zur Kastrationsresistenz – der PSA-Wert beginnt trotz Kastrationsniveau wieder zu steigen. Mit modernen Kombinationstherapien (ADT + ARSI oder Triplet-Therapie) verlängert sich diese Zeit deutlich – im Mittel auf 4 bis 6 Jahre, bei einem Teil der Patienten auch deutlich länger. Bei lokal begrenzter Erkrankung mit ADT als Begleittherapie zur Bestrahlung ist die Wirkung dauerhaft, die ADT wird nach 18 bis 36 Monaten beendet, der Patient bleibt langfristig krebsfrei.
Bei zeitlich begrenzter ADT in der Begleittherapie zur Strahlentherapie kehrt das Testosteron in der Regel innerhalb von 6 bis 24 Monaten nach Therapieende zurück – bei jüngeren Patienten schneller, bei älteren langsamer. Bei sehr langer ADT (mehrere Jahre) und höherem Lebensalter kann das Testosteron auch dauerhaft niedrig bleiben. Bei dauerhafter ADT bei metastasierter Erkrankung wird die Therapie meist lebenslang weitergeführt – bei guter Wirkung dieses Konzepts auch über viele Jahre. Relugolix als orale Substanz hat den Vorteil einer schnellen Reversibilität nach Absetzen (innerhalb weniger Wochen).
Eine starke Reduktion oder kompletter Verlust der sexuellen Funktion (Libido und Erektion) tritt bei der Mehrheit der Patienten unter Kastrationstherapie auf – Testosteron ist der zentrale Treiber der männlichen Sexualfunktion. PDE5-Hemmer wie Sildenafil oder Tadalafil wirken unter Hormontherapie meist nur eingeschränkt, weil das hormonelle Substrat fehlt. Eine offene Aufklärung von Patient und Partnerin gehört zur Therapieeinleitung. Bei zeitlich begrenzter ADT kehrt die Sexualfunktion mit dem Testosteronanstieg meist zurück – bei dauerhafter ADT bleibt sie eingeschränkt. Sexualität verändert sich, Körperkontakt, Zärtlichkeit und Intimität ohne Erektion können weiter eine wichtige Rolle spielen.
Beide senken den Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau, aber mit unterschiedlichem Mechanismus. GnRH-Agonisten (Leuprorelin, Goserelin) überfluten zunächst den GnRH-Rezeptor – das Testosteron steigt für 1-2 Wochen an („Flare-up"), dann fällt es. Bei symptomatischen Metastasen problematisch, deshalb wird ein Antiandrogen vorgeschaltet. GnRH-Antagonisten (Degarelix als Spritze, Relugolix als Tablette) blockieren den Rezeptor direkt – kein Flare-up, sofortige Suppression. Aktuelle Studien (HERO-Studie) zeigen für Relugolix zudem ein etwa halbiertes kardiovaskuläres Ereignisrisiko gegenüber Leuprorelin. Bei kardiovaskulärer Vorerkrankung kann das ein wichtiges Auswahlkriterium sein.
Ja, unbedingt. Strukturierte körperliche Aktivität ist bei ADT keine optionale Empfehlung, sondern eine therapeutische Maßnahme mit dokumentierter Wirkung. Empfohlen wird eine Kombination aus Krafttraining (2-3 Mal pro Woche, gegen Sarkopenie und Osteoporose) und Ausdauertraining (3-5 Mal pro Woche moderate Intensität, gegen Gewichtszunahme, Insulinresistenz und Stimmungstief). Studien zeigen, dass Sport nicht nur die metabolischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen abmildert, sondern auch Müdigkeit reduziert und die Stimmung verbessert. Eine Verbesserung der onkologischen Prognose durch Sport wird in laufenden Studien untersucht – die Hinweise sind ermutigend.